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小儿急性白血病的治疗进展

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核心提示:急性白血病是儿童期最常见的血液系统恶性肿瘤,近年来,小儿急性白血病的治疗有了明显的进展,现综述如下。

  急性白血病是儿童期最常见的血液系统恶性肿瘤,近年来,小儿急性白血病的治疗有了明显的进展,现综述如下。

  急性淋巴细胞性白血病

  危险分层治疗 研究发现,儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)的预与某些因素密切相关,如年龄、性别、初诊时白细胞计数、免疫亚型以及细胞遗传学改变、泼尼松敏感试验等,新的预后因子正在不断地被发现。

  目前,海内外大多数专科医疗中央根据预后因素将儿童ALL分成标准危险组(标危组)和高度危险组(高危组)。采用常规化疗方案,标危组的5年事件生存率(EFS)可达65%~80%,而高危组的5年EFS仅能达到50%~65%。这种分组方法所采用的预后因素并不能猜测所有病例,一些认为属于标危组的ALL,在临床中则可能属于难治性病例。近年发现,诱导治疗2周或4周能达到完全缓解(CR)者的预后明显优于诱导6周或6周以上才获CR者。最近,流式细胞分析(FCM)技术监测微小残留病(MRD)的研究结果表明,初次诱导治疗后第2周和第4周的MRD水平在0.01%以下者预后良好,而在该水平之上者则预后不良,这种猜测的正确率可以达到96%~100%。而Dworzak等则认为,在诱导治疗第33天和第12周,如幼稚细胞≥1/ml,则提示预后不良(复发率为100%)。此外,采用基因表达谱分析寻找小儿急性白血病的不同预后亚型,将可能使白血病的分组治疗变得更为精确。

  个体化治疗 由于小儿急性白血病是一组治疗反应异质性非常高的疾病,同一类型的ALL患儿对治疗反应有较大差别,目前普遍认为小儿ALL的治疗应强调个体化,即采用不同的预后因素将儿童白血病分为不同的临床类型。对高危组的病例,采用更强效的化疗方案;对标危组的病例,采用标准的治疗方案。目前认为,白血病细胞的染色体/基因改变、对化疗的早期反应、MRD水平的高低是最有意义的预后因素。

  髓外白血病的防备 髓外白血病的有效防备是成功治疗白血病的重要环节。对于标危组ALL患儿,甲氨喋呤+阿糖胞苷+地塞米松三联鞘注及大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)能有效防备髓外白血病。对于高危组ALL患儿,一般采用三联鞘注 + HD-MTX防备髓外白血病的发生,但部分病例(如特高白细胞计数的T-ALL)尚需要联合头颅放疗。

  化疗、造血干细胞移植及免疫治疗 在过去的三十余年里,化疗一直是治疗儿童白血病的基本方法,各个医院所采用的化疗方案虽有所不同,大多都根据目前的预后因素进分组,但仍尚不能完全识别出原本属于标危组却预后不良者。

  对于常规化疗失败经再次诱导达到CR的患儿,应考虑采用造血干细胞移植(HSCT)的方法。对于标危组ALL患儿,应首先采用化疗,如复发,则定期规则治疗2~3年后停药随访。如发生复发,则需在第二次化疗获CR(CR2)后寻找合适供者(骨髓、外周血或脐带血)进行移植。对于高危组ALL患儿,目前主张在初次化疗获CR(CRl)后,如患者家庭经济条件答应,即可进行造血干细胞移植。对于一些已停止化疗或移植后的患儿,可采用免疫治疗,如定期给予白介素2或白血病疫苗,诱导增强机体的免疫监视功能,从而达到减少复发的目的。

  急性髓细胞性白血病

  临床分型治疗采用FAB分型方法可将急性髓细胞性白血病(AML)分为M0~M7共8种亚型。根据这种分型方法,除M0、M1、M6、M7治疗效果较差,M3、M4疗效较好外,其余亚型治疗反应差别不大。目前,除M3采用维甲酸或维甲酸+ 三化二砷治疗外,其余基本上采用D [柔红霉素30~45 mg/(㎡·d),iv,3天] 或 I [去甲氧柔红霉素10~12mg/(㎡.d),iv,3天] + A [阿糖胞苷100mg/㎡,sc,q12h,7天],1~2个疗程,达CR后采用大剂量Ara-C强化治疗以及随后采用E(足叶乙甙)A、H(高三尖杉酯碱)A以及大剂量Ara-C交替治疗2年。

  个体化治疗 对于外周血白细胞计数低且一般情况较差的患儿,不宜作强效化疗,可以采用CAG即Ara-C、阿克拉霉素和G-CSF方案治疗,此方案毒性较低,大多数患儿能耐受,对常规化疗耐药者仍旧有效,不失为一种实用的治疗方法。

  耐药问题 AML的耐药是临床治疗失败的原因之一,曾有许多研究组对耐药问题作了大量研究,有人采用维拉帕米或环孢霉素A来逆转耐药,然而临床应用结果并不十分理想,有待于更多有效的抗白血病新药的开发。目前,针对AML细胞表面CD33分子的免疫毒素Calicheamicin-CD33是一个较有前途的药物,单用可以获得15%~30%的缓解率,联合化疗后疗效更佳。

  髓外白血病的防备 AML患儿髓外白血病的防备不如ALL规范,主要采用Ara-C+地塞米松进行鞘注及定期大剂量Ara-C静脉滴注。一般来说,高白细胞组(多见于M0、M4、M5)的病例轻易合并髓外白血病,此外有神经黏附分子CD56抗原表达的AML轻易引起中枢神经系统白血病,因此更应注重防备。

  化疗、造血干细胞移植及免疫治疗 与ALL不同,AML的治疗一经化疗获得CK,应继承巩固治疗半年以上,如条件答应,应尽量采用造血干细胞移植治疗。对于部分病例也可以加用免疫治疗,以减少复发的机会。

  难治性白血病的治疗

  难治性白血病是指常常规化疗不能获得CR,或即使获得CR但不久即复发的白血病病例。小儿难治性白血病较成人少,临床上对于这类白血病的治疗仍旧比较棘手。新药的研发、耐药机制的逆转以及采用尚未使用过且与以前使用过的药物交叉耐药的化疗药物进行联合治疗,或采用白血病疫苗等进行治疗,均是当前正在研究的热点内容。

  存在问题及展望

  虽然儿童急性白血病的治疗已经取得令人鼓舞的进展,但复发性ALL及原发耐药的AML仍是当前迫切需要解决的问题。目前,进一步阐明白血病细胞的生物学特性,尤其是基因水平的研究,正成为国际小儿白血病研究的重点。寻找和研制更加有效的治疗药物,如控制细胞生长所必需的分子靶向治疗药物、天然抗肿瘤药及单克抗体靶向药物等。相信在不久的将来,会有越来越多的分子靶向药物问世,从而为彻底治愈儿童白血病提供更多的选择。此外,人类胚胎干细胞诱导分化发育为正常造血干细胞用于临床移植是另一个颇具前景的研究方向,随着干细胞研究的不断深入,成功的体外培养有可能为临床移植提供取之不尽的干细胞来源。

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(责任编辑:来慧丽,实习编辑:凌丽屏)

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