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弥漫性血管内凝血的治疗总结

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核心提示:DIC患者许多情况下,最终出现广泛出血和多器官衰竭(MOF)而死亡。近年来,DIC特别是全身病理性纤维蛋白沉积的机制比较明了,并被认为是多器官衰竭发生的原因之一,其中许多细胞因子在凝血和纤溶紊乱中起重要作用。总结近年有关文献,用循证医学的观点,对有关DIC治疗的进展作一综述。

  DIC患者许多情况下,最终出现广泛出血和多器官衰竭(MOF)而死亡。近年来,DIC特别是全身病理性纤维蛋白沉积的机制比较明了,并被认为是多器官衰竭发生的原因之一,其中许多细胞因子在凝血和纤溶紊乱中起重要作用。总结近年有关文献,用循证医学的观点,对有关DIC治疗的进展作一综述。

  1 DIC的治疗原则

  目前还没有指导DIC治疗的确凿依据,很多有关DIC最佳治疗还有争论。

  由于DIC患者存在血小板或凝血因子减少引起的广泛血栓形成和出血的危险,临床医生不容易直接选择适合的治疗。一般认为治疗DIC的关键是治疗引起DIC的基础疾病,根据对DIC机制认识而设计的支持治疗也是必要的,这些治疗包括血浆或血小板的替代治疗、抗凝治疗及使用生理性凝血抑制剂等。

  2血浆和血小板替代疗法

  血小板和凝血因子降低可增加出血危险,但不能只根据实验室检查结果进行血浆和血小板替代治疗。只有在患者出现活动性出血、需要侵入性操作、不治疗就会出现严重出血等情况时才进行替代治疗。补充血液成分等于“火上浇油”的说法在临床和实验研究都还没有得到证实。血小板和血浆治疗效果在随机对照试验中也未得到证实。但这种治疗在出血患者及因这些成分降低而有出血危险的患者中似乎是合理的选择。要纠正凝血障碍可能需要大量血浆,尽管提高血浆中凝血因子的浓度可以减少这种需要量,但大量补充血浆仍不可取。因为补充的血浆中可能含有的即使是微量的活化凝血因子也可对DIC患者有害。另外,这些提高了凝血因子浓度的血浆中只包含了有限的几种凝血因子,而在DIC中,所有凝血因子都会减少。

  3 抗凝疗法

  实验显示,肝素至少可部分抑制全身感染等引起的DIC的凝血系统激活。在一些没有进行对照的病案报道中,普遍认为肝素治疗有效。但在临床对照研究中,还没有证实肝素治疗可以减少DIC患者严重并发症的发生。肝素治疗对有出血倾向的DIC患者的安全性也有争议。另一方面,大部分DIC患者应该用肝素预防以阻止静脉血栓形成,使用低剂量肝素即可达到这种效果。因此可以给DIC高危患者皮下或静脉注射低剂量肝素。大剂量肝素只用于暴发性紫癜肢端缺血等明显的血栓栓塞和广泛的纤维蛋白沉积等患者。最近有报道认为,低分子量肝素可用于DIC患者,DIC患者对低分子肝素有良好耐受性,并可以取得有益的治疗效果。在一项随机临床研究中,低分子肝素同肝素相比,病死率无明显差别,但出血症状减少和器官功能不全评分降低。

  由于DIC患者抗凝血酶-Ⅲ水平较低,肝素抗凝血酶-Ⅲ复合物不能抑制已经结合的凝血酶,不依赖抗凝血酶-Ⅲ的凝血酶抑制剂水蛭素就可能对治疗DIC有效,这在动物实验研究中已得到证实。一个小系列研究也显示,重组水蛭素治疗继发于血液恶性肿瘤的DIC效果确切。目前还没有关于水蛭素及其它直接抑制凝血酶的抑制剂治疗DIC的临床对照研究。但使用水蛭素出血风险较高,限制了其用于DIC的治疗。

  理论上,治疗DIC最合理的抗凝剂应该直接针对组织因子活性。最近,研究出一种特异抑制组织因子-因子Ⅶa及Ⅹa组成的三聚体的抑制剂,此抑制剂(rNAPc2)是线虫抗凝蛋白的衍生物,最先从嗜血细胞钩虫样线虫内分离,有关rNAPc2的研究已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床研究,包括对DIC患者治疗的研究。

  4 浓缩的凝血系统抑制剂

  因为抗凝血酶-Ⅲ是最重要的生理性凝血抑制剂,在DIC动物模型中,抗凝血酶-Ⅲ治疗具有确切的疗效。用浓缩的抗凝血酶-Ⅲ制剂治疗DIC也进行了相对广泛的的研究,已有数个使用抗凝血酶-Ⅲ治疗DIC的临床对照研究,大部分研究集中在脓毒症和脓毒性休克的患者,所有研究的结果都显示其在降低DIC评分、缩短DIC的持续时间、改善器官的功能等方面具有有益的作用。因为所有有关研究都使用变异较大的指标来评价治疗结果,很难将这些结果进行比较。在新近的临床研究中,使用高浓度的浓缩凝血酶抑制剂使其达到超生理水平血浆浓度,治疗效果更加显著。有些试验还显示可以降低患者的病死率,但这种结果还没有统计学意义。有人综合分析了其中6个有关抗凝血酶-Ⅲ治疗DIC的研究,发现其可以显著降低患者的病死率。但还不能确定抗凝血酶-Ⅲ治疗对哪些患者在降低病死率和器官衰竭发生率方面最有效。因此,合理的选择似乎应该是将这种昂贵的治疗用于一旦发生DIC病死率就很高的患者和一些病死率很高的DIC患者。蛋白C系统的抑制在DIC病理产生中具有明显的作用,临床也显示蛋白C系统的抑制引起的DIC可以出现致命的结果。因此,提供蛋白C可能对DIC患者有益。

  5 针对凝血激活在血管内弥散的治疗

  最近研究表明,与凝血块结合的凝血酶在血栓的增长中起重要作用。含有活化的凝血酶的微血栓可以在血液中循环,引起凝血系统激活过程在血管内形成时间或空间上的“弥散”。因此阻断或抑制结合在纤维蛋白凝血块上的凝血酶也是治疗DIC的重要方法。血栓调节蛋白是一种凝血酶受体,可以与凝血酶形成1∶1可逆结合的复合物。这种复合物激活蛋白-C的能力是凝血酶的1 000倍,可以将凝血酶由促凝蛋白酶转化为一种抗凝剂。体外研究表明,重组血栓调节蛋白可增加凝血块激活蛋白-C,减弱凝血块诱导凝血酶产生,抑制凝血块上凝血酶的活性。动物模型研究也证实重组血栓调节蛋白治疗DIC十分有效,并且不依赖抗凝血酶-Ⅲ。使用重组血栓调节蛋白治疗人类DIC患者的随机双盲对照试验已在酝酿之中。

  6 针对纤溶系统的治疗

  抗纤溶制剂常用于出血的治疗,但DIC引起的出血一般不用抗纤溶制剂。纤维蛋白沉积是DIC的重要特征,其部分原因是纤溶不足,发生DIC后再用纤溶抑制剂似乎并不合适。只有在十分罕见的以原发或继发纤溶过度为主要临床特征时可例外。此情况见于与急性早幼粒细胞白血病有关的凝血病和一些继发于前列腺癌等恶性肿瘤的DIC患者。临床观察和一项随机对照临床研究显示在上述情况下用抗纤溶药物有效。

  7、DIC是一种以全身血管内凝血系统激活引起血液循环中广泛纤维蛋白沉积为特征的综合征。凝血系统过度和持续激活可以导致凝血因子和血小板的耗竭,并进一步引起出血(消耗性凝血病)。含有活化的凝血酶的微血栓可以在血液中循环,引起凝血系统激活过程在血管内“弥散”。尽管由于基础疾病的不同,凝血系统激活的启动因素可能不同,但常常由几种细胞因子介导。凝血酶主要通过组织因子因子Ⅶa途径(外源性途径)及同时发生的蛋白C、蛋白S系统和抗凝血酶-Ⅲ等抑制机制减弱生成。由于血循环内纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)Ⅰ水平升高引起的纤维蛋白降解受抑也增加了血管内纤维蛋白的沉积。治疗DIC的关键是特异有效地治疗引起DIC的基础疾病。以抑制凝血系统激活为主要目标的治疗方法在理论上可行,并在实验研究中已证实有效。大部分治疗措施还没有随机对照临床试验的结果作确定的证据。目前,基于对DIC的病理生理认识的新的方法还正在研究之中。

(实习编辑:邝丽琼)

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