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有“王室病”之称的血友病未来有希望了?

2018-11-15 05:29:36药渡网
核心提示:血友病“照顾”了19世纪以来的欧洲王室,所以有一个特别的称呼叫做“王室病”。它不仅严重影响了患者的生活,降低了其生活质量,也严重威胁到患者的寿命长短。

  血友病“照顾”了19世纪以来的欧洲王室,所以有一个特别的称呼叫做“王室病”。该病是一种遗传性凝血功能障碍导致的出血性疾病,也是一种罕见病。该病主要分为A型与B型,还有少量的C型。在美国,有1/5000的患有血友病A型的男性婴儿出生,B型血友病的患病率是A型的1/5,由此可见,血友病的发病率还是很高的。由于先天性缺乏凝血因子,导致患者经常因外伤、手术而血流不止,也会出现自发性出血,使患者不得不严格保护自身以免受伤,也极大限制了患者的工作与娱乐方式。它不仅严重影响了患者的生活,降低了其生活质量,也严重威胁到患者的寿命长短。

  1血友病致病机制

  正常人体内有完善的凝血机制,但血友病患者则不同,他们体内缺乏某些参与凝血的酶,A型患者体内缺乏F Ⅷ因子,而B型患者体内缺乏FⅨ因子,由下图的凝血过程所示,这两种酶在凝血过程在具有重要作用,缺失其中任意一个酶,都会使凝血无法正常进行。该病也是一种X染色体遗传病,常表现为女性为携带者,男性发病。

  2血友病治疗进展

  传统治疗模式

  目前,注射血源性凝血因子和重组凝血因子仍是治疗血友病最主要的治疗方式,保持患者体内的因子水平高于正常水平的1%。但是这些药物的半衰期过短,对于B型血友病,每周要注射2-3次FIX因子,而A型患者每周要注射3-4次FVIII因子。如何增加患者的给药便利性一直是个难题。

  延长半衰期(EHL)的药物

  对于A型血友病,EHL型药物大多数是通过化学偶联,将PEG或者Fc(免疫球蛋白IgG恒定区)片段与凝血因子结合,经过PEG与Fc修饰后可以提高药物的化学稳定性,减少药物的不良反应,减少在肝脏内的清除,进而达到延长半衰期的作用。目前有两个药物已经上市,其余药物仍在临床试验阶段,2014年上市的Eloctate就是通过偶联Fc达到延长半衰期的作用,与传统药物相比,半衰期延长了1.5倍,2014年由美国FDA批准上市,是首个用于治疗A型血友病的长效重组药物,该药每隔3~5天预防性输注,在控制和预防出血事件、围术期管理和常规预防等方面均优于常规药物。2015年上市的Adynovate,通过PEG修饰后,半衰期延长了1.6倍,此外,仍有类似药物Bayer的BAY94-9027于2018年8月获批上市,用于常规预防性治疗、接受过前期治疗的12岁以上的A型血友病患者。

  对于B型血友病,采用与A型类似的办法,将PEG或FcRn结合到FIX上。2014年上市的Alprolix是首个治疗B型血友病的长效重组药物,该药是将Fc片段与FIX融合。当进行预防性用药时,可以每隔10天给药一次,大大延长了给药时间;此外,Idelvion与Rebinyn作为PEG与FIX偶联的代表,分别于2015年与2017年上市,相比于传统药物,它们的半衰期延长了5倍多,最长可以14天给药一次。NovoNordisk的N8-GP处于临床试验II研